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一种盐酸阿替卡因的制备方法.pdf

摘要
申请专利号:

CN201110216423.3

申请日:

2011.07.28

公开号:

CN102321067A

公开日:

2012.01.18

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法?#19978;?#24773;: 授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 333/38申请日:20110728|||公开
IPC分类号: C07D333/38 主分类号: C07D333/38
申请人: 蚌埠丰原涂山制药有限公司
发明人: 马其胜; 朱学娟; 李保琴; 孙鹏
地址: 233030 安徽省蚌埠市涂山路2001号
优?#28909;ǎ?/td>
专利代理机构: 北京路浩知识产权代理有限公司 11002 代理人: 张庆敏
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法律状态
申请(专利)号:

CN201110216423.3

授权公告号:

102321067B||||||

法律状态公告日:

2013.04.03|||2012.03.14|||2012.01.18

法律状态类型:

授权|||实质审查的生效|||公开

摘要

本发明提供了一种盐酸阿替卡因的制备方法,其是将起始原料巯基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈在甲醇钠和甲醇的混合溶液中反应,反应结束后,用浓盐酸调节pH7并滴加过氧化氢,然后再向反应体系?#26800;?#21152;浓盐酸,减压浓缩得中间化合物B;将化合物B溶解于含吡啶的二氯甲烷中,滴加α-氯代丙酰氯,反应产物经洗涤、干燥和浓缩后得中间化合物C;用二甲亚砜溶解化合物C并滴加到含正丙胺的二甲亚砜溶液中,于室温?#36335;?#24212;,产物与冰水混合,用乙酸乙酯提取,干燥,浓缩得油状物,用丙酮溶解,并用浓盐酸调pH5-6,结晶,过滤,干燥,得盐酸阿替卡因?#21046;貳?#26412;方法易于操作,分离纯化方便,产物收率高,产品纯度大于99%,工业污染少,适用于规模化生产。

权利要求书

1: 一种盐酸阿替卡因的制备方法, 其特征在于, 其包括步骤 : 1) 使巯基乙酸甲酯和 2- 甲基丙烯腈在甲醇钠和甲醇的混合溶液中反应, 反应结束后 用浓盐酸调节 pH ?#28404;?7 并滴加过氧化氢, 然后再向反应体系?#26800;?#21152;浓盐酸, 减压浓缩得中 间化合物 B ; 2) 将中间化合物 B 溶解于含吡啶的二氯甲烷中, 滴加 α- 氯代丙酰氯, 反应结束后, 反 应混合物经洗涤、 干燥和减压浓缩得中间化合物 C ; 3) 将中间化合物 C 用二甲亚砜溶解并滴加到含正丙胺的二甲亚砜溶液中, 在室温?#36335;?应; 待反应结束后, 与冰水混合, 用乙酸乙酯提取, 干燥, 减压浓缩得油状物, 然后用丙酮溶 解该油状物, 并用浓盐酸调 pH ?#28404;?5-6, 结晶, 过滤, 干燥得盐酸阿替卡因?#21046;貳?br />2: 根据权利要求 1 所述的方法, 其特征在于, 其还包括盐酸阿替卡因?#21046;?#30340;精制步骤, 具体为 : 将步骤 3) 的盐酸阿替卡因?#21046;?#29992;无水乙醇溶解, 加入活性?#23458;?#33394;, 过滤后向滤液 中加入丙酮, 析出的晶体经抽滤, 干燥, 得精制盐酸阿替卡因。
3: 根据权利要求 1 所述的方法, 其特征在于, 其包括步骤 : 1) 使 36-39mol 巯基乙酸甲酯和 37-40mol 2- 甲基丙烯腈在 11-14L 甲醇钠和甲醇的混 合溶液中反应, 反应结束后用浓盐酸调节 pH ?#28404;?7 并滴加 30%过氧化氢 4-7L, 然后再向反 应体系?#26800;?#21152;浓盐酸 2-5L, 减压浓缩得中间化合物 B ; 2) 将 18-21mol 中间化合物 B 溶解于含 55-58mol 吡啶的 24-27L 二氯甲烷中, 滴加 α- 氯代丙酰氯 37-40mol, 反应结束后, 反应混合物经洗涤、 干燥和减压浓缩得中间化合物 C; 3) 将中间化合物 C 10-13mol 用 3-6L 二甲亚砜溶解并滴加到含 24-27mol 正丙胺和 1-4L 二甲亚砜的溶液中, 在室温?#36335;?#24212; ; 待反应结束后, 与冰水混合, 用乙酸乙酯提取, 干 燥, 减压浓缩得油状物, 然后用丙酮溶解该油状物, 并用浓盐酸调 pH ?#28404;?5-6, 结晶, 过滤, 干燥得盐酸阿替卡因?#21046;貳?br />4: 根据权利要求 3 所述的方法, 其特征在于, 其包括步骤 : 1) 使 37.15mol 巯基乙酸甲酯和 38.15mol 2- 甲基丙烯腈在 12.5L 甲醇钠和甲醇的混 合溶液中反应, 反应结束后用浓盐酸调节 pH ?#28404;?7 并滴加 30%过氧化氢
5: 5L, 然后再向反 应体系?#26800;?#21152;浓盐酸 3.5L, 减压浓缩得中间化合物 B ; 2) 将 19.28mol 中间化合物 B 溶解于含 5
6: 40mol 吡啶的 25L 二氯甲烷中, 滴加 α- 氯 代丙酰氯 38.50mol, 反应结束后, 反应混合物经洗涤、 干燥和减压浓缩得中间化合物 C ; 3) 将中间化合物 C 11.86mol 用 4.5L 二甲亚砜溶解并滴加到含 25.49mol 正丙胺和 2L 二甲亚砜的溶液中, 在室温?#36335;?#24212; ; 待反应结束后, 与冰水混合, 用乙酸乙酯提取, 干燥, 减 压浓缩得油状物, 然后用丙酮溶解该油状物, 并用浓盐酸调 pH ?#28404;?5-6, 结晶, 过滤, 干燥得 盐酸阿替卡因?#21046;貳?br />7: 15mol 巯基乙酸甲酯和 3
8: 15mol 2- 甲基丙烯腈在 12.5L 甲醇钠和甲醇的混 合溶液中反应, 反应结束后用浓盐酸调节 pH ?#28404;?7 并滴加 30%过氧化氢 5.5L, 然后再向反 应体系?#26800;?#21152;浓盐酸 3.5L, 减压浓缩得中间化合物 B ; 2) 将 1
9: 28mol 中间化合物 B 溶解于含 56.40mol 吡啶的 25L 二氯甲烷中, 滴加 α- 氯 代丙酰氯 38.50mol, 反应结束后, 反应混合物经洗涤、 干燥和减压浓缩得中间化合物 C ; 3) 将中间化合物 C 11.86mol 用 4.5L 二甲亚砜溶解并滴加到含 25.49mol 正丙胺和 2L 二甲亚砜的溶液中, 在室温?#36335;?#24212; ; 待反应结束后, 与冰水混合, 用乙酸乙酯提取, 干燥, 减 压浓缩得油状物, 然后用丙酮溶解该油状物, 并用浓盐酸调 pH ?#28404;?5-6, 结晶, 过滤, 干燥得 盐酸阿替卡因?#21046;貳?br />

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